Diferentes estudios han demostrado el beneficio de los agonistas de los receptores GLP-1 en desenlaces cardiovasculares y renales, en pacientes con enfermedad cardiovascular y diabetes. Sin embargo, es desconocido el efecto que estos medicamentos tienen en pacientes que se encuentran bajo tratamiento con iSGLT-2 solos o en combinación, dado la poca representatividad de estos pacientes, en los ensayos clínicos.
El efpeglenatide es medicamento con acción similar a los agonistas GLP-1, que son estructuralmente similares a la GLP-1 humana. Este fármaco es administrado semanalmente por vía subcutánea y ha demostrado disminuir los niveles de glucosa, sin causar hipoglucemia.
El objetivo de este estudio se centra en demostrar la eficacia del efpeglenatide en pacientes con alto riesgo cardiovascular, dado su similitud a los GLP-1, que le confiere la posibilidad de generar beneficios cardiovasculares y renales en presencia de diabetes y enfermedad cardiovascular, enfermedad renal o ambas patologías.
Ensayo clínico controlado por placebo, aleatorizado, multicéntrico (344 centros de 28 países). Evaluó el efpeglenatide en pacientes diabéticos con enfermedad cardiovascular o enfermedad renal (TFG entre 25 y 59 mL/min/1.73m2), más alto riesgo cardiovascular. Se realizó una aleatorización 1:1:1, para recibir dosis subcutáneas de efpeglenatide de 4mg, 6mg o placebo. La aleatorización fue determinada de acuerdo con el uso actual de iSGLT-2 o la probable utilización de los iSGLT-2.
El desenlace primario evaluado fue el primer evento cardiovascular mayor (infarto del miocardio no fatal, ACV no fatal, muerte por causa cardiovascular o causa indeterminada). Dentro de los desenlaces secundarios se evaluó el compuesto entre MACE, revascularización coronaria y hospitalizaciones por angina inestable, y el desenlace renal compuesto (microalbuminuria, deterioro de la TFG > 40% más de 30 días, reemplazo renal por más de 90 días, o una TFG < a 15 mL/min/1.73m2 por mas de 90 días). El seguimiento promedio fue de 1.81 años.
La aleatorización incluyo 4.076 pacientes; 2.717 al grupo de efpeglenatide (1.359 dosis de 4mg – 1.358 dosis de 6 mg), y 1.359 al grupo placebo. Ingresaron pacientes con DM2 con hemoglobina glicosilada mayor a 7%, mayores de 18 años y que tuvieran enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, ACV o enfermedad arterial periférica). Igualmente se aleatorizaron pacientes de 50 (Hombres) o 55 (mujeres) años que tuvieran enfermedad renal crónica (TFG entre 25 – 59.9 mL/min/1.73 m2) más un factor de riesgo cardiovascular. De los anteriores 618 (15.2%) tenían como tratamiento basal un iSGLT-2.
Se excluyeron pacientes con gastroparésis, reflujo no controlado, náusea y vómito prolongados, enfermedad retiniana severa, pancreatitis, uso previo de un GLP-1 o inhibidores de la DPP-4 en los últimos tres meses.
El desenlace primario, ocurrió en 189 pacientes (7%) asignados al grupo de efpeglenatide (3.9 eventos por cada 100 personas-año), y 125 pacientes (9.2%) asignados al placebo (5.3 eventos por cada 100 personas-año) (HR, 0.73; IC 95%, 0.58 to 0.92; P<0.001 para no inferioridad; P=0.007 para superioridad).
Los pacientes asignados al efpeglenatide, presentaron igualmente una incidencia menor para los desenlaces secundarios (HR, 0.79; IC95%, 0.65 to 0.96; P = 0.02).
En cuanto al desenlace compuesto de eventos renales, ocurrió en 353 pacientes (13.0%) asignados a efpeglenatide y 250 pacientes (18.4%) asignados a placebo. (HR, 0.68; IC 95%, 0.57 to 0.79; P<0.001) y para el desenlace de MACE o muerte de causas no cardiovasculares (HR, 0.73; IC95%, 0.59 to 0.91; P=0.004).
Los anteriores resultados sobre el desenlace primario se analizaron en subgrupos predefinidos, y no mostraron variación con el sexo, la edad, la raza, la duración de la diabetes, el nivel de hemoglobina glucosilada, el índice de masa corporal, la TFG, los antecedentes de enfermedad cardiovascular, el uso de iSGLT2 o el uso de metformina.
En cuanto a eventos adversos (diarrea, constipación, hinchazón, nauseas y vomito), fueron más frecuentes con el uso del efpeglenatide.
Este ensayo demostró una vez más el beneficio de los agonistas GLP-1, en cuanto a la disminución del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus.
Presentó una reducción significativa del riesgo en un 27% de la incidencia de MACE, y en un 32% del compuesto renal en pacientes con alto riesgo cardiovascular y/o enfermedad renal.
Es importante reconocer que estos resultados no se limitaron exclusivamente a los agonistas del receptor de GLP-1 que son estructuralmente similares al GLP-1 humano, al ser el Efpeglenatide un agonista del receptor de GLP-1 basado en exendina-4 de acción prolongada.
Se evidenció además que el beneficio a nivel cardiovascular como a nivel renal de este GLP-1, ocurrió de manera independiente al uso basal de la metformina y de los niveles basales de TFG, así como también del uso simultaneo con los iSGLT-2.
Al igual que con otros agonistas de GLP-1, se atribuyen los anteriores beneficios a los efectos endoteliales y microvasculares (antiinflamatorios, antifibróticos, antiateroscleróticos, vasodilatadores) descritos ya, en otros estudios de los GLP-1.
Se requiere mayor número de pacientes y un tiempo mayor de seguimiento que pueda revelar otros desenlaces significativos, así como la evaluación de estas moléculas en pacientes con diabetes mellitus y menor riesgo cardiovascular.
Paciente con diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular, o enfermedad renal crónica con alto riesgo cardiovascular, presentaron menor riesgo de eventos cardiovasculares mayores entre quienes recibieron efpeglenatide en comparación con quienes recibieron placebo.
