¿Cuál es la efectividad y seguridad de espironolactona versus eplerenona en pacientes con falla cardíaca y FEVI reducida?

Dic / 15 / 2021
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Versión 1 – 15/12/21

La comparación entre estos dos antagonistas de receptores de mineralocorticoides (ARM), a través de metaanálisis en red en esta población, muestra una tendencia a la superioridad de espironolactona para eficacia y de eplerenona para seguridad. Por tanto, espironolactona se mantiene como ARM de primera línea y se sugiere usar eplerenona como alternativa en caso de intolerancia y efectos adversos.

Calidad de la evidencia: baja por imprecisión y evidencia indirecta

Otro mensaje clave:

  • Aunque se dispone de información de otros ARM para el tratamiento de estos pacientes, estos no se encuentran disponibles actualmente en Colombia.

Es importante saber lo que no se conoce
Si bien hay estudios en curso, aún se desconoce la eficacia y seguridad por comparación directa entre espironolactona y eplerenona.
Se desconoce la superioridad de alguno de estos agentes con la ocurrencia de ginecomastia.


Antecedentes

La falla cardíaca tiene un alto impacto en morbimortalidad, calidad de vida y costos en salud. Se estima que hay cerca de 37.7 millones de personas afectadas en el mundo, cifra que aumentará debido al envejecimiento de la población (1).

Este síndrome clínico se clasifica según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) así: FEVI preservada (≥50%), FEVI ligeramente reducida (41-49%) y FEVI reducida (≤40%). Se ha empleado el término falla cardíaca con FEVI mejorada para aquellos pacientes con FEVI reducida que han logrado aumentarla en un 10% o más (pasando a FEVI>40%). También, para individuos con resolución de síntomas y signos y reversión de cambios estructurales, se usa el término falla cardíaca en remisión en lugar de insuficiencia cardiaca con FEVI mejorada (2).

Para el tratamiento de la falla cardíaca con FEVI reducida se dispone de cuatro familias farmacológicas: (1) inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (2) betabloqueadores, (3) inhibidores del receptor SGLT-2 y (4) antagonistas de receptores de mineralocorticoides (ARM). Las cuatro líneas terapéuticas individualmente han mostrado impacto en la mortalidad en múltiples estudios con diferentes poblaciones. Por ello, las guías recomiendan el uso combinado y titulación pronta de estos agentes basados en perfiles clínicos. (3,4,5).

En este contexto, los pacientes expuestos a combinaciones de medicamentos de probada eficacia pueden presentar intolerancia. Para el caso de los ARM se dispone de varias opciones, siendo relevante esclarecer su relación riesgo/beneficio en presencia de otros agentes. Las guías actuales recomiendan indistintamente el uso de espironolactona (el primer agente de esta clase) o eplerenona (de más reciente desarrollo y posiblemente menos asociada con ginecomastia) (5). Aunque es claro el impacto positivo de los ARM como familia (6,7,8), es incierta la superioridad de una de estas dos moléculas sobre la otra.

El estudio de Chatterjee et al. (9), de comparaciones indirectas, evaluó eplerenona en relación con espironolactona y otros ARM, reportando superioridad de espironolactona en cuanto a eficacia. En términos de seguridad, encontraron mayor incidencia de hiperkalemia severa con eplerenona, pero no hallaron diferencias para la ocurrencia de ginecomastia. Estos resultados deben ser interpretados con cautela por provenir de comparaciones indirectas y múltiples (incluyó canrenone) sin emplear metaanálisis en red (10, 11,12)

En la actualidad se encuentra en curso el estudio “CROWD-ASPECT”, ensayo aleatorizado por grupos basado en registro para contrastar los resultados clínicos de espironolactona frente a la eplerenona en pacientes con falla cardíaca sistólica sintomática (13).

El objetivo de este Recado es presentar una síntesis rápida de la evidencia disponible para evaluar la eficacia y seguridad del uso de espironolactona comparado con eplerenona.


Información en la que se basa este Recado

La búsqueda de literatura exploró las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central, Epistemonikos, clinicaltrials.gov y PROSPERO (31 de octubre de 2021). No hubo restricción por idioma.

En los 682 registros recuperados, no se encontraron estudios que incluyeran la comparación directa. Inicialmente se seleccionaron las revisiones sistemáticas (RS) con metaanálisis en red de Yang et al. (14) y Frankenstein et al (15) que compararon ARM entre sí. Sin embargo, se excluyó la RS de Frankenstein et al por preocupaciones en relación con la metodología, estimaciones y datos incompletos en el suplemento publicado, que no fue posible aclarar con los autores. 

No existe consenso en la actualidad sobre la metodología para evaluar la certeza en la evidencia de las revisiones sistemáticas con metaanálisis en red (Punto clave 1).  

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Resultados

La RS de Yang et al (14) incluyó 13 experimentos con pacientes con FEVI ≤45% (n=13597) y seguimiento de 1 a 24 meses. Comparó nueve intervenciones incluyendo placebo, espironolactona, eplerenona, canrenona y finerenona (Gráfico 1 en Punto clave). No se especifican las dosis de espironolactona y eplerenona en el análisis de efectos secundarios. Los autores calificaron como bajo el riesgo de sesgos de los estudios primarios incluidos (Punto clave 2).

Los autores realizaron un metaanálisis convencional por pares de intervenciones y posteriormente un metaanálisis en red para varios desenlaces clínicos, calculando odds ratios (OR) para cada fármaco (comparado con placebo). Para fines de este Recado se resumen los datos para espironolactona y eplerenona (Tabla 1) (Punto clave 3)

Desenlace de eficacia:

Al comparar la asociación de espironolactona y de eplerenona con desenlaces de eficacia clínicamente importantes, se encontró que ambos se asocian con beneficio, mayor en el caso de espironolactona, así:

  • Mortalidad por cualquier causa (OR 0.6, IC95% 0.14-1.6 vs OR 0.8, IC95% 0.25-2.50)
  • Hospitalización por causa cardiovascular: (OR 0.49, IC95% 0.17-1.30 vs OR 0.8, IC95% 0.25-2.50).

El análisis de los SUCRA fue consistente con estos resultados:

  • Mortalidad por cualquier causa: 48.8 vs 63.8%
  • Hospitalización por causa cardiovascular: 40 vs 55.6%

(Punto clave 4)

Desenlace de seguridad:

La asociación de cada agente con desenlaces de seguridad mostró una mayor magnitud para espironolactona que para eplerenona, así:

  • Hiperkalemia (OR 3.6, IC95% 2.3-7.4 vs OR 1.8, IC95% 1.2-3.0).
  • Deterioro de la función renal (OR 3.3, IC95% 1.5-9.4 vs OR 0.93, IC95% 0.36-2.4)
  • Otros efectos adversos (OR1.8, IC95% 1.00-3.6 vs OR 0.81, IC95% 0.48-1.3).

De la misma manera, los SUCRA arrojaron tendencias similares:

  • Hiperkalemia: 87.4 vs 50.6%
  • Deterioro de la función renal: 90.4 vs 58.7%
  • Otros efectos adversos: 80.8 vs 30.1%.

Información sobre la evidencia que soporta este Recado

No existe consenso sobre la metodología para evaluar la certeza en la evidencia de las revisiones sistemáticas con metaanálisis en red. Por tanto, se siguieron las recomendaciones de  Pujan et al. (16) y del manual GRADE (17).

Se aplicaron AMSTAR 2 y PRISMA-NMA (18) para la evaluación crítica de los estudios y del reporte respectivamente. No se encontraron falencias críticas luego de aplicar estas herramientas (tablas 2 y 3).

Se realizó una tabla de evidencia modificada (Tabla Soft) con los datos disponibles de acuerdo con los lineamientos (19), concluyendo una confianza global moderada en estos resultados (tabla 4). Dado que la información proviene de comparaciones indirectas, se baja un nivel adicional a la calidad de la evidencia.

Puntos clave metodológicos
Con los puntos clave incluidos en el Recado, usted podrá entender: 1. El origen, utilidad y supuestos que soportan la validez de la técnica, 2. Los componentes de una red de comparaciones 3. Los estimadores de efecto usados para la jerarquización de las intervenciones y 4. La estimación de resultados por jerarquización de efectos usando SUCRA (del inglés surface under the cumulative ranking curve)


Referencias

  1. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiology and aetiology of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2016 Jun;13(6):368-78. doi: 1038/nrcardio.2016.25. Epub 2016 Mar 3. PMID: 26935038; PMCID: PMC4868779.
  2. P, Rosano GMC, Sakata Y, SeferoviĆ P, Starling RC, Teerlink JR, Vardeny O, Yamamoto K, Yancy C, Zhang J, Zieroth S. Universal Definition and Classification of Heart Failure: A Report of the Heart Failure Society of America, Heart Failure Association of the European Society of Cardiology, Japanese Heart Failure Society and Writing Committee of the Universal Definition of Heart Failure. J Card Fail. 2021 Mar 1:S1071-9164(21)00050-6. doi: 10.1016/j.cardfail.2021.01.022McDonald M, Virani S, Chan M, Ducharme A, Ezekowitz JA, Giannetti N, Heckman GA, Howlett JG, Koshman SL, Lepage S, Mielniczuk L, Moe GW, O’Meara E, Swiggum E, Toma M, Zieroth S, Anderson K, Bray SA, Clarke B, Cohen-Solal A, D’Astous M, Davis M, De S, Grant ADM, Grzeslo A, Heshka J, Keen S, Kouz S, Lee D, Masoudi FA, McKelvie R, Parent MC, Poon S, Rajda M, Sharma A, Siatecki K, Storm K, Sussex B, Van Spall H, Yip AMC. CCS/CHFS Heart Failure Guidelines Update: Defining a New Pharmacologic Standard of Care for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Can J Cardiol. 2021 Apr;37(4):531-546. doi: 10.1016/j.cjca.2021.01.017. PMID: 33827756
  3. Rosano GMC, Moura B, Metra M, Böhm M, Bauersachs J, Ben Gal T, Adamopoulos S, Abdelhamid M, Bistola V, Čelutkienė J, Chioncel O, Farmakis D, Ferrari R, Filippatos G, Hill L, Jankowska EA, Jaarsma T, Jhund P, Lainscak M, Lopatin Y, Lund LH, Milicic D, Mullens W, Pinto F, Ponikowski P, Savarese G, Thum T, Volterrani M, Anker SD, Seferovic PM, Coats AJS. Patient profiling in heart failure for tailoring medical therapy. A consensus document of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2021 Jun;23(6):872-881. doi: 10.1002/ejhf.2206. Epub 2021 May 20. PMID: 33932268.
  4. McDonald M, Virani S, Chan M, Ducharme A, Ezekowitz JA, Giannetti N, Heckman GA, Howlett JG, Koshman SL, Lepage S, Mielniczuk L, Moe GW, O’Meara E, Swiggum E, Toma M, Zieroth S, Anderson K, Bray SA, Clarke B, Cohen-Solal A, D’Astous M, Davis M, De S, Grant ADM, Grzeslo A, Heshka J, Keen S, Kouz S, Lee D, Masoudi FA, McKelvie R, Parent MC, Poon S, Rajda M, Sharma A, Siatecki K, Storm K, Sussex B, Van Spall H, Yip AMC. CCS/CHFS Heart Failure Guidelines Update: Defining a New Pharmacologic Standard of Care for Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. Can J Cardiol. 2021 Apr;37(4):531-546. doi: 10.1016/j.cjca.2021.01.017. PMID: 33827756.
  5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368
  6. Ezekowitz JA, McAlister FA. Aldosterone blockade and left ventricular dysfunction: a systematic review of randomized clinical trials. Eur Heart J. 2009 Feb;30(4):469-77. doi: 10.1093/eurheartj/ehn543.
  7. Berbenetz NM, Mrkobrada M. Mineralocorticoid receptor antagonists for heart failure: systematic review and meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2016 Dec 1;16(1):246. doi: 10.1186/s12872-016-0425-x.
  8. Pitt B, Rossignol P. The safety of mineralocorticoid receptor antagonists (MRAs) in patients with heart failure. Expert Opin Drug Saf. 2016 May;15(5):659-65. doi: 10.1517/14740338.2016.1163335.
  9. Chatterjee S, Moeller C, Shah N, Bolorunduro O, Lichtenstein E, Moskovits N, Mukherjee D. Eplerenone is not superior to older and less expensive aldosterone antagonists. Am J Med. 2012 Aug;125(8):817-25. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.12.018. PMID: 22840667.
  10. Mills E.J., & Ioannidis J.A., & Thorlund K, & Schünemann H.J., & Puhan M.A., & Guyatt G (2015). Network meta-analysis. Guyatt G, & Rennie D, & Meade M.O., & Cook D.J.(Eds.), Users’ Guides to the Medical Literature: A Manual for Evidence-Based Clinical Practice, 3rd ed. McGraw Hill. https://jamaevidence.mhmedical.com/content.aspx?bookid=847&sectionid=69031502
  11. Tonin FS, Rotta I, Mendes AM, Pontarolo R. Network meta-analysis: a technique to gather evidence from direct and indirect comparisons. Pharm Pract (Granada). 2017 Jan-Mar;15(1):943. doi: 10.18549/PharmPract.2017.01.943. Epub 2017 Mar 15. PMID: 28503228; PMCID: PMC5386629.
  12. Rochwerg B, Brignardello-Petersen R, Guyatt G. Network meta-analysis in health care decision making. Med J Aust. 2018 Aug 20;209(4):151-154. doi: 10.5694/mja18.00001. PMID: 30107767.
  13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03984591?cond=Spironolactone&draw=4&rank=25
  14. Yang P, Shen W, Chen X, Zhu D, Xu X, Wu T, Xu G, Wu Q. Comparative efficacy and safety of mineralocorticoid receptor antagonists in heart failure: a network meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2019 Sep;24(5):637-646. doi: 10.1007/s10741-019-09790-5
  15. Frankenstein L, Seide S, Täger T, Jensen K, Fröhlich H, Clark AL, Seiz M, Katus HA, Nee P, Uhlmann L, Naci H, Atar D. Relative Efficacy of Spironolactone, Eplerenone, and cAnRenone in patients with Chronic Heart failure (RESEARCH): a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Heart Fail Rev. 2020 Mar;25(2):161-171. doi: 10.1007/s10741-019-09832-y.
  16. Puhan MA, Schünemann HJ, Murad MH, Li T, Brignardello-Petersen R, Singh JA, Kessels AG, Guyatt GH; GRADE Working Group. A GRADE Working Group approach for rating the quality of treatment effect estimates from network meta-analysis. BMJ. 2014 Sep 24;349:g5630. doi: 10.1136/bmj.g5630. Erratum in: BMJ. 2015;350:h3326. PMID: 25252733.
  17. Chaimani A, Caldwell DM, Li T, Higgins JPT, Salanti G. Chapter 11: Undertaking network meta-analyses. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 6.2 (updated February 2021). Cochrane, 2021. Available from training.cochrane.org/handbook
  18. Hutton B, Catalá-López F, Moher D. La extensión de la declaración PRISMA para revisiones sistemáticas que incorporan metaanálisis en red: PRISMA-NMA [The PRISMA statement extension for systematic reviews incorporating network meta-analysis: PRISMA-NMA]. Med Clin (Barc). 2016 Sep 16;147(6):262-6. Spanish. doi: 10.1016/j.medcli.2016.02.025. Epub 2016 Mar 31. PMID: 27040178.
  19. Yepes-Nuñez JJ, Li SA, Guyatt G, Jack SM, Brozek JL, Beyene J, Murad MH, Rochwerg B, Mbuagbaw L, Zhang Y, Flórez ID, Siemieniuk RA, Sadeghirad B, Mustafa R, Santesso N, Schünemann HJ. Development of the summary of findings table for network meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2019 Nov;115:1-13. doi:10.1016/j.jclinepi.2019.04.018. Epub 2019 May 2. PMID: 31055177.

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