¿Cuál es el impacto clínico de la ivabradina en pacientes con falla cardíaca con FEVI reducida y frecuencia cardíaca no controlada?

Dic / 2 / 2021
614

Versión 1 – 02/12/21

En esta población, la adición de ivabradina al tratamiento estándar* reduce la mortalidad por causa cardiovascular y el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, sin aumento de efectos adversos. Por tanto, se recomienda la adición de este agente cuando, a pesar del tratamiento estándar, la frecuencia cardíaca (FC) en reposo es mayor a 70 latidos por minuto (lpm).

*Incluye: inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona asociados a antagonistas del receptor de aldosterona, diuréticos, betabloqueadores o inhibidores del receptor SGLT-2 (según tolerancia).

Calidad de la evidencia: alta para el desenlace compuesto de mortalidad y hospitalización. Moderada para el mismo desenlace en el análisis por subgrupos según uso de betabloqueador por evidencia indirecta. Moderada para el desenlace de seguridad por evidencia indirecta.

Otros mensajes clave:

  • No se encontraron diferencias en el impacto de ivabradina (no discriminado por frecuencia cardiaca) según uso o no de betabloqueador
  • En los estudios incluidos más del 80% de los participantes recibían betabloqueadores.
  • En los estudios SHIFT y J-SHIFT al menos la mitad de los participantes alcanzó el 50% de la dosis objetivo del betabloqueador prescrito.

Es importante saber lo que no se conoce
Se desconoce el beneficio neto del uso de ivabradina en pacientes con contraindicación o intolerancia a betabloqueadores.
Se desconoce el impacto sobre otros desenlaces secundarios como fracción de eyección o calidad de vida.


Antecedentes

La falla cardíaca es una condición de alta prevalencia a nivel mundial (1), que resulta de diversos procesos patológicos. Los pacientes tienen manifestaciones clínicas comunes como disnea, fatiga, edema y en casos avanzados signos de hipoperfusión (2). A pesar de que se ha logrado reducir considerablemente la mortalidad de esta enfermedad, el pronóstico sigue siendo desfavorable (3, 4).

El tratamiento actual incluye el uso de diferentes fármacos que producen un bloqueo neurohumoral (2, 5, 6), en el que se combinan betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (o antagonistas del receptor de angiotensina II), inhibidores de endopeptidasas de péptidos natriuréticos, antagonistas del receptor de aldosterona y más recientemente inhibidores del receptor SGLT-2. Estas opciones terapéuticas buscas modular la hiperactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona y el aumento reflejo de la FC. Así, se optimizaría la función miocárdica al disminuir el gasto energético, mejorar la disponibilidad de oxígeno y el balance precarga/poscarga y potenciar el efecto contrarregulador de los péptidos natriuréticos (7-9).

Diferentes estudios han demostrado que el control de la FC tiene un impacto favorable en la evolución de la enfermedad y la mortalidad (10-12). Por esta razón, un objetivo del tratamiento es mantener una FC <70 lpm (13). Agentes como los betabloqueadores permiten conseguir este propósito; sin embargo, las dosis recomendadas pueden no ser toleradas o ser insuficientes para alcanzar un adecuado control de la FC.

La ivabradina es un fármaco que inhibe selectivamente la corriente If en el nodo sinusal (14) reduciendo la FC, sin otros efectos cardiovasculares conocidos (15). En las guías de práctica clínica se recomienda su uso en pacientes que no logran un control adecuado de la FC a pesar del manejo óptimo (2,16).

Este Recado se refiere al impacto clínico del uso de ivabradina en pacientes con falla cardíaca con fracción de eyección reducida quienes mantienen FC ≥70 lpm a pesar del manejo estándar.


Información en la que se basa este Recado

La búsqueda de literatura incluyó las bases de datos MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central, Epistemonikos y clinicaltrials.gov (a 28 de octubre de 2021). No hubo restricción por idioma. Ver estrategia   

De los 355 registros recuperados se seleccionó la revisión sistemática (RS) de Benstoem C (2020) (17) que incluía tres ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que compararon el uso de ivabradina con el manejo estándar: BEAUTIFUL 2008 (13), SHIFT 2010 (18) y J-SHIFT 2019 (19).

Ver estrategia de búsqueda.


Resultados

RS de Benstoem C:

Benstoem C et al. realizaron una RS sobre la efectividad y eficacia del uso de ivabradina en pacientes con falla cardíaca, evaluando como desenlaces primarios mortalidad, tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardíaca y días de hospitalización por insuficiencia cardíaca durante el seguimiento y calidad de vida. Como desenlaces secundarios evaluó la ocurrencia de eventos adversos, capacidad de ejercicio y costos asociados.

Aunque la RS incluyó 19 estudios (n=19628), solo tres ECA incluyeron los desenlaces de interés: BEAUTIFUL (Fox et al.), SHIFT (Swedberg et al.) y J-SHIFT (Tsutsui et al.) (13,18,19) con datos suficientes para realizar metaanálisis adicionales. Para los desenlaces secundarios, solo dos de estos ECA tenían datos suficientes para realizar metaanálisis.

Los ECA incluyeron pacientes con falla cardíaca, fracción de eyección reducida y manejo estándar (IECA o ARA II, betabloqueador y diurético). En dos de los ECA (18,19) todos los participantes tenían FC basal ≥70 lpm: SHIFT (n=6505 pacientes; 90% recibía betabloqueador y 82% en cada grupo toleró 50% o más de la dosis objetivo) y J-SHIFT (n=254 pacientes; más del 95% recibía betabloqueador; 50.4 vs 49.6% de cada grupo toleró la mitad o más de la dosis objetivo). En BEAUTIFUL (n=10917; 87% de los pacientes recibían betabloqueador) la FC no fue un criterio de inclusión.

En todos los ECA los participantes asignados a ivabradina recibieron una dosis inicial de 2.5 a 7.5 mg cada 12 horas, según respuesta y tolerancia. Estos evaluaron como desenlace primario de eficacia la combinación de mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por deterioro de insuficiencia cardíaca. También evaluaron la seguridad del tratamiento.

BEAUTIFUL 2008:

  • Desenlace de eficacia:
    • Toda la población: HR 1.00 (IC95% 0.91-1.10).
    • Subgrupo con FC ≥70 lpm (n=5392): HR 0.91 (IC95% 0.81-1.04).
  • Desenlace de seguridad*:
    • Toda la población: 23 vs 23%, p=0.70.
    • Subgrupo con FC ≥70 lpm*: 23 vs 23%, p=0.70.

* Afecciones cardíacas (6 vs 6%; p=0.87); infecciones (4 vs 4%; p=0.70); desórdenes del sistema nervioso (4 vs 4%, p=0.38); neoplasias benignas, malignas o no especificadas (2 vs 3%, p=0.31); la ocurrencia de los demás efectos adversos fue menor o igual a 2% en ambos grupos.

SHIFT 2010:

  • Desenlace de eficacia: HR 0.82 (IC95% 0.75-0.90).
  • Desenlace de seguridad*: 45 vs 48%, p=0.025.

*Afecciones cardíacas (28 vs 30%, p=0.091); síntomas generales y del sitio de administración (7 vs 8%, p=0.607); infecciones (7 vs 7%, p=0.381); alteraciones del sistema nervioso (4 vs 5%, p=0.007); problemas respiratorios, mediastinales y torácicos (3 vs 4%, p=0.347); procedimientos médicos o quirúrgicos (3 vs 4%, p=0.197); desórdenes gastrointestinales (3 vs 3%, p=0.342); la ocurrencia de los demás efectos adversos fue menor o igual a 2% en ambos grupos.

J-SHIFT 2019:

  • Desenlace de eficacia: HR 0.67 (IC95% 0.40-1.11).
  • Desenlace de seguridad*: 93.7 vs 91.3%, p=0.63.

*Insuficiencia cardíaca aguda o crónica (24.4 vs 38.6%, p=0.02); fosfenos (6.3 vs 3.1%, p=0.376); fibrilación auricular (2.4 vs 5.5%, p=0.333); bradicardia asintomática (0.8 vs 0.8%, p=1).

Análisis de eficacia para este Recado

Para el abordaje de la pregunta específica se realizaron dos metaanálisis. El primero incluye paciente con  FC >70 lpm de todos los estudios (para BEAUTIFUL el subgrupo correspondiente) (figura 1). El segundo diferencia como subgrupos a los participantes que usaban o no betabloqueadores (sin posibilidad de discriminarlos por FC) (figura 2).

En el primer caso, se evidenció un efecto benéfico de la ivabradina en población con FC no controlada, con un estimado preciso y relativamente homogéneo.

El segundo análisis muestra la independencia del beneficio de ivabradina con el uso o no de betabloqueadores. Se observó heterogeneidad (con betabloqueador I2 = 74, sin betabloqueador I2 = 43%) en cada escenario por la imposibilidad de excluir a los pacientes con FC < 70lpm de BEAUTIFUL (n = 5525), subgrupo donde no se demostró el mismo beneficio.

Análisis de seguridad

La RS de Benstoem C. et al.  reportó el análisis agregado de los dos estudios calculando un RR 0.96 (IC95% 0.92-1.00) para la comparación ivabradina vs placebo. En este análisis los datos de seguridad se reportan sin discriminar la severidad.


Información sobre la evidencia que soporta este Recado

Se calificó como de bajo riesgo de sesgos la información de los ECA evaluados con la herramienta RoB 2. La certeza en los resultados de la RS se calificó como alta usando la herramienta AMSTAR.

Para el desenlace combinado de mortalidad por causa cardiovascular y hospitalización por deterioro de insuficiencia cardíaca la certeza de la evidencia se considera alta. Para el análisis por subgrupos según uso de betabloqueador, la certeza de la evidencia se consideró moderada por la misma razón, no se penalizó por heterogeneidad dado que esta se explica por la conformación de la población de este análisis. Para el análisis de seguridad, la certeza de la evidencia se consideró moderada por evidencia indirecta, dado que la información disponible incluía población adicional a la de interés para este Recado.

Tablas 1 y 2. GRADE


Referencias

  1. Ziaeian B, Fonarow GC. Epidemiology and aetiology of heart failure. Nat Rev Cardiol. 2016 Jun;13(6):368-78. doi: 10.1038/nrcardio.2016.25. Epub 2016 Mar 3. PMID: 26935038; PMCID: PMC4868779.
    1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368
    2. Shafazand M, Schaufelberger M, Lappas G, Swedberg K, Rosengren A. Survival trends in men and women with heart failure of ischaemic and non-ischaemic origin: data for the period 1987–2003 from the Swedish Hospital Discharge Registry. Eur Heart J 2009; 30: 671–78.
    3. Pocock SJ, Wang D, Pfeff er MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006; 27: 65–75.
    4. Murphy SP, Ibrahim NE, Januzzi JL Jr. Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: A Review. JAMA. 2020 Aug 4;324(5):488-504. doi: 10.1001/jama.2020.10262. Erratum in: JAMA. 2020 Nov 24;324(20):2107
    5. Bauersachs J. Heart failure drug treatment: the fantastic four. Eur Heart J. 2021 Feb 11;42(6):681-683. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa1012. PMID: 33447845; PMCID: PMC7878007.
    6. Katz AM. The myocardium in congestive heart failure. Am J Cardiol. 1989 Jan 3;63(2):12A-16A. doi: 10.1016/0002-9149(89)90386-x. PMID: 2521266.
    7. Seravalle G, Quarti Trevano F, Grassi G. Heart rate as a predictor of cardiovascular risk. Minerva Med. 2021 Feb;112(1):130-143. doi: 10.23736/S0026-4806.20.06695-1. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32512980.
    8. Grande D, Iacoviello M, Aspromonte N. The effects of heart rate control in chronic heart failure with reduced ejection fraction. Heart Fail Rev. 2018 Jul;23(4):527-535. doi: 10.1007/s10741-018-9704-1. PMID: 29687317.
    9. McAlister FA, Wiebe N, Ezekowitz JA, Leung AA, Armstrong PW. Meta-analysis: beta-blocker dose, heart rate reduction, and death in patients with heart failure. Ann Intern Med 2009; 150: 784–94.
    10. Lechat P. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial. Circulation 2001; 103: 1428–33.
    11. Flannery G, Gehrig-Mills R, Billah B, Krum H. Analysis of randomized controlled trials on the eff ect of magnitude of heart rate reduction on clinical outcomes in patients with systolic chronic heart failure receiving beta-blockers. Am J Cardiol 2008; 101: 865–69.
    12. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R on behalf of the BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 817–21.
    13. DiFrancesco D. Funny channels in the control of cardiac rhythm and mode of action of selective blockers. Pharmacol Res 2006; 53: 399–406.
    14. Savelieva I, Camm AJ. If inhibition with ivabradine: electrophysiological effects and safety. Drug Saf. 2008;31:95-107.
    15. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, Amsterdam E, Bhatt DL, Birtcher KK, Blankstein R, Boyd J, Bullock-Palmer RP, Conejo T, Diercks DB, Gentile F, Greenwood JP, Hess EP, Hollenberg SM, Jaber WA, Jneid H, Joglar JA, Morrow DA, O’Connor RE, Ross MA, Shaw LJ. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2021 Oct 28:CIR0000000000001029. doi: 10.1161/CIR.0000000000001029
    16. Benstoem C, Kalvelage C, Breuer T, Heussen N, Marx G, Stoppe C et al. Ivabradine as adjuvant treatment for chronic heart failure. Cochrane Database Systematic Review 2020;11(11): CD013004.
    17. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010 Sep 11;376(9744):875-85. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61198-1. Erratum in: Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1988. Lajnscak, M [corrected to Lainscak, M]; Rabanedo, I Roldan [corrected to Rabadán, I Roldan]; Leva, M [corrected to Ieva, M]. PMID: 20801500.
    18. Tsutsui H, Momomura SI, Yamashina A, Shimokawa H, Kihara Y, Saito Y, Hagiwara N, Ito H, Yano M, Yamamoto K, Ako J, Inomata T, Sakata Y, Tanaka T, Kawasaki Y; J-SHIFT Study Investigators. Efficacy and Safety of Ivabradine in Japanese Patients With Chronic Heart Failure - J-SHIFT Study. Circ J. 2019 Sep 25;83(10):2049-2060. doi: 10.1253/circj.CJ-19-0227. Epub 2019 Aug 8. PMID: 31391387.

Ver más Recados


Este es un producto de la Unidad de Síntesis y Transferencia de Conocimiento de La Cardio
 
Equipo editorial: Rodríguez JA*, Simanca EL*, Carvajal JF*, Moreno K**, Villar JC**, Balcázar AM**+.
Contribuciones: (*) Desarrollo,  (**) Edición y (+) Diseminación
 
Contacto:  jvillarc@lacardio.org